引言
峰回路轉(zhuǎn)，勢如破竹 高血壓介入治療時(shí)代或?qū)⒌絹?經(jīng)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)「RDN」 醫(yī)療前沿，持續(xù)關(guān)注全球約13億高血壓患者，其中超3億在中國，治療高血壓的“三駕馬車”中，除了生活方式干預(yù)、藥物治療以外，微創(chuàng)介入治療的代表——經(jīng)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)（RDN）作為行業(yè)關(guān)注熱點(diǎn)，有望解決高血壓人群藥物依從性差、控制率低等難點(diǎn)，近年來對它的探索從未停歇。
高血壓微創(chuàng)介入治療，Renal Denervation, RDN
腎交感神經(jīng)過度興奮可使血壓上升，高血壓死亡風(fēng)險(xiǎn)高、治療負(fù)擔(dān)重，盡管已上市降壓藥物眾多，但仍存在大量藥物依從性差及耐藥患者。經(jīng)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)（RDN）是指通過介入治療方法（經(jīng)股動(dòng)脈、橈動(dòng)脈），破壞腎交感傳入和傳出神經(jīng)，減弱腎和全身交感神經(jīng)活動(dòng)，從而降低血壓，實(shí)現(xiàn)一次微創(chuàng)手術(shù)長期平穩(wěn)降壓。RDN技術(shù)已經(jīng)歷10余年發(fā)展，可基于射頻消融、超聲消融、冷凍消融、化學(xué)消融等方式，其中主要以射頻消融（rRDN）和超聲消融（uRDN）為主導(dǎo)。
△主要消融技術(shù)路徑示意圖（來源：中金研報(bào)）
超聲消融利用高頻超聲波傳送能量進(jìn)行消融，滲透率高、廣度大，但技術(shù)壁壘較高，涉及高頻超聲換能器、高功率超聲輸出等，而基于導(dǎo)管的射頻消融技術(shù)在電生理學(xué)中已發(fā)展超20年，同時(shí)也是最早應(yīng)用于RDN領(lǐng)域的消融技術(shù)，憑借積累的大量臨床數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)科研理論，射頻消融的相關(guān)臨床進(jìn)展迅速、應(yīng)用優(yōu)勢顯著，或?qū)⒊蔀镽DN領(lǐng)域率先邁入商業(yè)化階段的技術(shù)類別。
技術(shù)優(yōu)勢
1）24小時(shí)全天候降壓，不受患者行為影響
2）非永久植入，侵入性低，副作用小，安全性高
3）減少降壓藥物使用量，降低藥物負(fù)荷
市場需求旺盛，研發(fā)布局加快
近5年，我國高血壓患病率逐年增高，但知曉率、治療率和控制率均處于較低水平，2023年英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）最新數(shù)據(jù)顯示，我國高血壓知曉率、治療率和控制率為38.3％、34.6％和12.0％，這一數(shù)值遠(yuǎn)低于美國的83%、75%、53%，旺盛的市場需求推動(dòng)RDN市場規(guī)模不斷擴(kuò)大，中金公司測算我國RDN遠(yuǎn)期市場規(guī)模有望達(dá)到百億元級(jí)別。
當(dāng)前，已有8家公司的RDN產(chǎn)品進(jìn)入NMPA創(chuàng)新器械特別審批綠色通道，5個(gè)產(chǎn)品獲得美國FDA突破性器械認(rèn)定，國外廠家以美敦力、ReCor Medical、Sonivies、Ablative Solutions為主，國內(nèi)以百心安、魅麗緯葉、信邁醫(yī)療、康灃生物、微創(chuàng)電生理、心諾普等為主。
全球RND器械競爭格局
△資料來源：德邦證券、中金公司、太平洋證券等
目前，歐洲已有同類產(chǎn)品上市，國內(nèi)布局研發(fā)的腳步也在加快，但目前國內(nèi)暫無產(chǎn)品獲批，北大一院霍勇教授預(yù)計(jì)，今年我國可能會(huì)有2-3個(gè)國產(chǎn)及一個(gè)進(jìn)口RDN器械獲批上市。
老技術(shù)、新數(shù)據(jù)，賽道回溫
RDN的臨床應(yīng)用在10余年的發(fā)展過程中經(jīng)歷一波三折，早期美敦力Symplicity 系列產(chǎn)品的HTN-1、HTN-2、HTN-3臨床試驗(yàn)結(jié)果的不一致性，一度使行業(yè)動(dòng)搖（Symplicity HTN-3研究未能表現(xiàn)出理想的降壓效果），很多廠家陸續(xù)暫停研發(fā)和試驗(yàn)，但隨后大量臨床研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕€評(píng)估、手術(shù)指征把控、強(qiáng)調(diào)假手術(shù)對照、改進(jìn)多電極消融導(dǎo)管，增強(qiáng)隨訪依從性等方面加強(qiáng)改進(jìn)，得到令人欣慰的結(jié)果，使近年來RDN技術(shù)再次獲得關(guān)注，美國、歐洲、中國等均發(fā)布專家共識(shí)，肯定了RDN降低血壓的有效性和安全性。
△近年各國專家共識(shí)
2022年的Euro PCR 2022會(huì)議上，RDN仍是萬眾矚目的焦點(diǎn)，會(huì)議公布了三項(xiàng)RDN臨床研究結(jié)果——SPYRAL HTN-ON MED研究、RADIANCE-HTN SOLO研究、Global Symplicity Registry（GSR）研究，進(jìn)一步證實(shí)RDN作為治療高血壓輔助療法的潛力。
1）SPYRAL HTN-ON MED研究
△ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、前瞻、隨機(jī)、假手術(shù)對照、盲法
△ 樣本量：入組80例患者，隨機(jī)分配至RDN組（38例）或假手術(shù)組（42例）
△ 試驗(yàn)結(jié)果：36個(gè)月的隨訪資料顯示，當(dāng)兩組使用了治療強(qiáng)度相似的抗高血壓藥物時(shí)，RDN組動(dòng)態(tài)收縮壓降幅顯著高于假手術(shù)組，RDN治療與Sham相對比，顯著降低患者血壓可達(dá)3年，且無安全性問題，這一療法可作為高血壓患者藥物治療的替代方案。
△RDN組動(dòng)態(tài)收縮壓降幅顯著高于假手術(shù)組
2）RADIANCE-HTN SOLO研究
△ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)對照
△ 樣本量：146例患者，隨機(jī)分配至RDN組（74例）和假手術(shù)組（72例）
△ 試驗(yàn)結(jié)果：RDN組患者在12個(gè)月內(nèi)服用較少藥物的情況下維持了良好的降壓效果（–16.5±12.9）mmHg
△RDN組收縮壓和舒張壓較基線時(shí)分別降低
3）Global Symplicity Registry（GSR）研究
△ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：全球規(guī)模最大的前瞻性、單臂、觀察性、真實(shí)世界注冊研究
△ 樣本量：3077例患者
△ 試驗(yàn)結(jié)果：在前12個(gè)月內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)的目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TTR）增加了10%，可降低隨后24個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的概率，提示RDN后持續(xù)血壓降低預(yù)示著臨床事件的顯著減少。這一結(jié)果令人鼓舞，并首次表明MACE事件隨著TTR的升高而降低，這讓人們相信通過RDN降低血壓可以改善預(yù)后。
△血壓TTR越長的患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率越低
影響手術(shù)成功率的因素，腎神經(jīng)標(biāo)測
RDN治療高血壓的安全性和有效性已被多項(xiàng)研究反復(fù)證實(shí)，但無論何種能量源治療，目前總體臨床有效率約在60%-65%間，總有近30%的患者對消融治療無反應(yīng)，是因腎動(dòng)脈周圍分布不同的神經(jīng)，包括交感和副交感神經(jīng)，當(dāng)前RDN大多以盲目的方式對整段腎動(dòng)脈消融，無法確定腎交感神經(jīng)的分布點(diǎn)，只能借助介入醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，這可能會(huì)破壞副交感神經(jīng)，影響手術(shù)效果，標(biāo)測腎神經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)靶向去除腎交感神經(jīng)，保留其他類別的神經(jīng)。
基于此痛點(diǎn)，信邁醫(yī)療開啟國際首個(gè)運(yùn)用靶向性去除腎交感神經(jīng)技術(shù)的臨床注冊試驗(yàn)（SMART Study），220例受試者已完成全部患者入組，該多中心、盲法隨機(jī)假手術(shù)對照、雙主要研究終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，使用腎神經(jīng)標(biāo)測/選擇性消融系統(tǒng)可標(biāo)測腎交感/副交感神經(jīng)位點(diǎn)，選擇性的去除腎交感神經(jīng)，在術(shù)中即時(shí)判定手術(shù)效果、確認(rèn)是否有效的去除了腎交感神經(jīng)，同時(shí)探索降壓+降低藥物負(fù)荷，達(dá)到國際先進(jìn)水平，是目前RDN領(lǐng)域國內(nèi)研發(fā)企業(yè)為數(shù)不多能回答高血壓患者接受RDN手術(shù)后服用降壓藥劑量的前瞻性大規(guī)模臨床研究。
今年4月22日，剛落幕的西安CCIF＆CCPCC2023高血壓介入論壇中，北大第一醫(yī)院霍勇教授解讀了信邁初步研究結(jié)果：RDN介入治療成功率高達(dá)99.1%，無腎動(dòng)脈穿孔及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，無嚴(yán)重腎功能損害，6 個(gè)月 CTA 血管造影的腎動(dòng)脈狹窄（直徑狹窄≥70%）發(fā)生率＜1%；術(shù)后1/3/6/12個(gè)月隨訪不良事件、嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重不良心腦血管事件發(fā)生率與假手術(shù)對照組無差異，充分證實(shí)使用信邁醫(yī)療RDN產(chǎn)品治療高血壓的安全性。今年5月的Euro PCR 2023(巴黎)大會(huì)，信邁將首次揭曉SMART試驗(yàn)六個(gè)月的完整研究結(jié)果。
適用人群的選擇
RDN適用人群的選擇是亟待探索的難題。近年來發(fā)布的多項(xiàng)高質(zhì)量、隨機(jī)、假對照試驗(yàn)均證明射頻消融RDN和超聲RDN適用于輕-重度和頑固性高血壓，且未出現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的重大安全問題，最新歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）高血壓委員會(huì)和歐洲經(jīng)皮心血管介入治療協(xié)會(huì)（EAPCI）更新了RDN共識(shí)中的臨床應(yīng)用推薦內(nèi)容，至此RDN治療不再局限于難治性高血壓患者，RDN適應(yīng)證已擴(kuò)展至未被控制的高血壓，相信在未來RDN治療將會(huì)為更多高血壓患者帶來新的選擇。
結(jié)語
峰回路轉(zhuǎn)，經(jīng)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)的發(fā)展從備受期待到遭遇低谷，再到如今勢如破竹，我國對于RDN的降壓治療也積累了非常多的臨床證據(jù)及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，但在如何篩選最適合患者、如何預(yù)測患者對RDN術(shù)的反應(yīng)性、標(biāo)測RDN消融的靶點(diǎn)、明確消融的終點(diǎn)等方面仍有待臨床專家和研發(fā)企業(yè)的進(jìn)一步探索，我們期待未來高血壓革命性創(chuàng)新療法的蓬勃發(fā)展，也希望見證更多中國技術(shù)的崛起。
