引言
絲素蛋白——極具發(fā)展?jié)摿Φ男滦蜕镌偕牧?前言
國家發(fā)改委等部門印發(fā)的《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，細胞組織誘導性生物材料被列入《戰(zhàn)略性新興產業(yè)重點產品和服務指導目錄》中；“十四五”重點研發(fā)計劃中，天然生物材料如殼聚糖、絲素蛋白、細胞基質等也被納入“診療裝備與生物醫(yī)用材料”重點專項，再生醫(yī)學更是國家重點布局和規(guī)劃的前沿方向，其中絲素蛋白作為一種優(yōu)秀的再生生物材料具有巨大的市場前景，本文將從優(yōu)勢特性、臨床應用、政策法規(guī)等方向帶大家了解絲素蛋白。
△來源：科技部國家重點研發(fā)計劃重點專項
再生材料部分代表種類的優(yōu)勢對比
來源：動脈網-2022再生醫(yī)學行業(yè)研究報告、公開資料
生物醫(yī)用材料是一類用于診斷、治療、修復或替換人體組織、器官或增進其功能的高技術材料，屬于醫(yī)療器械管理范疇。隨著醫(yī)學技術不斷進步，生物材料從最初的第一代生物惰性材料不斷發(fā)展，如今具有誘導再生性能的第三代生物材料已成為當下研究熱點。
再生生物材料目前全球需求巨大，數(shù)據(jù)顯示，預計今年國內再生醫(yī)學領域產值將達到1800億元以上，并以每年10%的速度遞增。目前我國生物材料在臨床應用中主要用作醫(yī)療器械，并已成為整個醫(yī)療器械產業(yè)的重要基礎，其產品約占醫(yī)療器械市場的40%-50%。目前臨床研究中涉及的再生材料的種類，主要有天然高分子、合成高分子、無機材料三大類，每種類型的代表材料在臨床應用上均具有各自的優(yōu)勢性能。
文獻顯示[1]，生物醫(yī)用材料在組織修復及再生醫(yī)學中需要具備3個關鍵特征：
1）材料必須具備良好的生物相容性或生物安全性，具有較低的宿主免疫反應，可支持或提高細胞生命活動促進組織修復再生；
2）材料具有適當?shù)慕Y構和良好的通透性，支持氧氣、營養(yǎng)素運輸，實現(xiàn)并維持細胞間的相互作用。
3）對再生修復材料需具有生物降解性或吸收性，降解速率應與組織再生速率相匹配。
作為再生材料，
絲素蛋白能否滿足臨床需求？
絲素蛋白具有哪些優(yōu)勢?
......
01、絲素蛋白
絲素蛋白（Silk Fibroin，SF）作為極具潛力的再生生物材料之一，絲素蛋白擁有廣泛應用前景和發(fā)展空間，成為近幾年生物醫(yī)用材料領域的明星。其是從蠶絲中提取的天然高分子纖維蛋白，來源于蠶絲的脫膠處理，含量約占蠶絲的70%～80%，含有18種氨基酸，其中含8種人體必需氨基酸，甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和絲氨酸(Ser)約占總組成的80%以上[2]。絲素本身具有良好的機械性能和理化性質，如良好的柔韌性和抗拉伸強度透氣透濕性、緩釋性等，可制成多種形態(tài)的醫(yī)療產品用于不同組織的修復。
02、絲素蛋白的性能特點
●良好的生物相容性
生物相容性是指材料與人體之間相互作用而產生的各種復雜的生物、物理和化學反應。絲素蛋白是蠶絹絲腺內壁上內皮細胞分泌、合成后經脫膠而得的天然高純度蛋白質，無毒、低免疫原性，安全性高，并且它的分子質量大小也可通過制備工藝參數(shù)的控制來進行調節(jié)，從而滿足不同的產品設計和運用需求。具有很好的生物相容性，對細胞的粘附能力強，能引導細胞遷移和組織再生。
●生物降解可調控
可降解性是指隨著機體組織的逐漸生長，植入材料被不斷降解并最終完全被新生組織替代，在植入部位和宿主組織間不再有明顯的界面區(qū)分。理想的可降解材料應具有與修復區(qū)組織細胞生長速度一致的降解速率，同時，不能降低相關的力學性能，這樣才能為新生組織提供相應的力學支撐。此外，降解后的產物不能引起組織免疫反應。絲素蛋白可降解，降解時間可控，且降解產物安全性高。研究表明，絲素蛋白植入生物體后能夠被完全降解，且其降解速率可通過調節(jié)蛋白分子量、結晶度、分子構象、材料三維結構等多種方法加以控制。
●優(yōu)良的力學性能
絲素蛋白具有多樣的加工性，可加工成不同形態(tài)，應用領域廣泛。絲素蛋白除了可以以纖維狀態(tài)存在，還可被加工成顆粒狀、纖維狀、薄膜狀，以及三維（3D）多孔支架等，也可用于制造水凝膠、海綿、微球體、薄膜等生物醫(yī)用材料[3]。與天然絲素纖維相比，再生絲素材料力學性能有所下降，目前改善再生絲素材料力學性能已成為絲素蛋白生物材料領域的重要研究課題。如將一些高分子物質，如聚乙二醇、聚己內酯、聚乙烯醇等，與絲素蛋白進行共混，從而達到改善絲素材料力學性能的效果。
03、絲素蛋白部分應用場景
絲素蛋白以其超強的性能可廣泛應用于材料工程學、運動醫(yī)學、光信息學、微電子學、光電子學等領域。從國內的應用領域整體來看，再生材料目前在骨科、醫(yī)美、皮膚修復等方向較成熟，可用于手術縫合線、骨修復材料、創(chuàng)面敷料、載藥微球、腦機接口柔性電極、醫(yī)美注射填充劑、生物3D打印等產品。
隨著技術不斷進步、再生醫(yī)學研究不斷深入，絲素蛋白在生物工程方面的應用日趨廣泛，可用來制造人工皮膚、人工肌腱、人工韌帶、人工血管、神經導管、心臟瓣膜、組織工程支架、人工腎等，這一領域成為未來絲素蛋白市場增長的重要動力。
1、醫(yī)美注射填充劑
數(shù)據(jù)顯示，2023年輕醫(yī)美市場規(guī)模已達到770元，2016-2023年4年復合增速為25.54%。隨著輕醫(yī)美市場逐步擴張，價格低、恢復快、風險低的注射類項目有望持續(xù)放量。伴隨著少女針和童顏針等再生注射產品的獲批，注射醫(yī)美市場未來將由“填充時代”邁入“再生時代”，再生針劑是我國醫(yī)美注射針劑市場新增長點。絲蛋白作為天然的“再生類”填充產品，具有更為安全和高效的優(yōu)勢，可達到即時填充和刺激膠原蛋白再生的效果，達到長期組織替代作用，已有少數(shù)企業(yè)布局。
2、腦機接口柔性電極
腦機接口技術作為國際科技競爭的戰(zhàn)略高地之一，受到各國政府的高度重視和支持，2022年腦機接口市場規(guī)模為17.4億美元，預計到2027年將達到33億美元。腦機接口電極種類中，剛性電極信號不穩(wěn)定且容易引起腦組織炎癥反應，而柔性電極密度高、信號穩(wěn)定且損傷小，特別是以絲素蛋白為材料的柔性電極，能夠較好地與生物組織界面實現(xiàn)無縫整合，生物材料在腦機接口的應用會成為未來趨勢，已成為下一代腦機接口技術主要發(fā)展方向。
3、載藥微球
2015-2019 年，中國微球制劑行業(yè)市場規(guī)模從22.3億元增加至47.4億元，市場前景廣闊，絲素、殼聚糖、海藻酸鈉、PLGA等均是制備可降解性栓塞微球的高分子材料，基于絲素蛋白的微球因對多種藥物的高親和力，受控的靶向緩釋特性和溫和的制備條件而被廣泛應用于藥物傳遞系統(tǒng)，通過將絲素蛋白與具有特定功能的無機或有機物質相結合所形成的絲素復合微球，可用于傳輸小分子藥物(如抗癌藥物),蛋白質和生長因子藥物，抗菌藥物等。
4、創(chuàng)面敷料
2021年我國醫(yī)用敷料行業(yè)市場規(guī)模約260億元，同比增長約42%，預計在2023年我國醫(yī)用敷料市場規(guī)模將達到450億元以上，同比增速達30%左右。近年來，仿生生物敷料作為誘導皮膚再生的潛在替代物備受關注絲素蛋白成膜性良好，絲素蛋白可被設計構建成支架、水凝膠、納米纖維薄膜和微針等不同材料，且這些材料已被成功用于創(chuàng)面治療[4]。大量研究證實絲素蛋白創(chuàng)面修復材料因具備同天然皮膚ECM相似的納米纖維結構和誘導膠原蛋白合成的能力，從而表現(xiàn)出主動誘導創(chuàng)面愈合的性能。
5、骨修復材料
據(jù)預計，2020年我國骨修復材料行業(yè)的市場規(guī)模為55.3億元，預計2023年我國骨修復材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到96.9億元，較大的市場需求將催生眾多新產品。傳統(tǒng)的惰性生物材料是骨科植入物的主力軍，組織再生材料在骨科植入物中的比重正在快速上升。骨修復再生材料與人體骨組織成分和結構相近，植入人體之后，人體骨組織會在材料材料的多孔結構內部生長，與其形成骨性結合及血管化、神經化結構等。隨著植入材料的逐漸降解以及新骨骨量的不斷增加，完成骨組織的修復再生。
6、手術縫合線
手術縫合線是指在外科手術中用于結扎止血、縫合止血和組織縫合的特殊醫(yī)用線，蠶絲被用作手術縫合線制作已有幾百年歷史，在臨床有廣泛應用，具有更好的強度和韌性，一般用于皮膚閉合、胃腸道手術、心血管手術、整形手術、眼科和神經系統(tǒng)手術中。
04、產品獲批情況
△來源：國家藥品監(jiān)督管理局網站
市面已對絲素蛋白制備的做了廣泛探究，目前成功商業(yè)化的產品不多（蠶絲縫合線、SERI外科支架、絲蛋白創(chuàng)面敷料、可吸收手術修復膜、Silk Voice®注射劑等），目前國內共四款絲素蛋白產品獲批，其中僅一款為可吸收產品，說明市場仍具有巨大發(fā)展?jié)摿Α?/em>
05、監(jiān)管部門制定行業(yè)標準
隨著絲素蛋白醫(yī)療器械產品的增加，對這一材料的生產制備、質量控制等提出了要求。相對于產業(yè)的迅速發(fā)展，絲素蛋白相關標準在國際國內仍處于空白。由于標準的缺乏，各絲素蛋白企業(yè)在企業(yè)標準制定過程中無統(tǒng)一的標準參考依據(jù)，限制了絲素蛋白醫(yī)療產業(yè)的高質量發(fā)展。目前，為提高絲素蛋白材料的質量與安全性，為科學監(jiān)管提供支撐，由全國外科植入物和矯形器械標準化技術委員會組織工程醫(yī)療器械產品分技術委員會歸口的《組織工程醫(yī)療器械絲素蛋白》已形成征求意見稿[5]，并于2022年8月23日-2022年10月24日期間公開征求意見。
征求意見稿中提到，“從組織工程材料的發(fā)展趨勢看來，具備良好的生物相容性及體內可吸收性的天然生物材料將受到青睞。天然生物材料在結構、力學、和生物降解性能可控的情況下，在臨床應用中具備巨大潛力。其中來源于天然桑蠶絲的絲素蛋白不僅具有良好的生物相容性，同時還具有較高的力學強度與較慢的降解速率，植入體內免疫原性低，原料來源廣泛，易于加工制造，可被制成多種形態(tài)的支架用于不同組織的修復，現(xiàn)已受到越來越多的重視，不斷有研究將其用于組織再生并進行產品開發(fā)。絲素蛋白作為一種優(yōu)秀的生物醫(yī)用材料具有巨大的市場前景。”
結語
再生醫(yī)學領域作為一個正在成長中的朝陽行業(yè)，面對的是一個待開發(fā)的增量市場，目前對于新型再生生物材料的研發(fā)腳步從未停止，相信隨著對絲素蛋白功能特性和復合生物材料的研究，將帶動創(chuàng)新醫(yī)療器械的發(fā)展，絲素蛋白也將迎來發(fā)展風口。
【奧泰康蘇州CDMO中心】
奧泰康蘇州CDMO中心，是基于奧泰康承擔的“十三五”國家重點研發(fā)計劃項目——“低免疫原性膠原、絲素蛋白工程化制備技術及其產品研發(fā)”而設立的生物材料研發(fā)生產CDMO技術平臺，為生產型企業(yè)和銷售型企業(yè)提供技術升級和新項目儲備服務，現(xiàn)已與國內外多家藥品及醫(yī)療器械企業(yè)建立戰(zhàn)略合作伙伴關系。
蘇州CDMO中心由中國絲素蛋白領域權威專家、“十三五”國家重點研發(fā)計劃項目首席科學家、蘇州大學博士生導師李明忠教授領銜的科學家團隊擔任技術顧問，研發(fā)實驗室和GMP凈化生產車間建立了完善的研發(fā)生產質量管理體系，獲得Ⅲ類人工器官、植入器械及Ⅱ類創(chuàng)面敷料等產品的《醫(yī)療器械生產許可證》，獲得絲蛋白創(chuàng)面敷料等產品的《醫(yī)療器械注冊證》，實現(xiàn)了以絲素蛋白為代表的多個生物材料項目研發(fā)生產轉化。中心儲備技術項目50余項，已申請國家發(fā)明專利20余項，已獲得國家發(fā)明專利證書5項，醫(yī)療器械注冊證書2項。
