引言
器審中心發(fā)布 顱內(nèi)彈簧圈注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
顱內(nèi)彈簧圈注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對顱內(nèi)彈簧圈產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則是對顱內(nèi)彈簧圈注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員參考使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于在神經(jīng)介入手術(shù)中治療顱內(nèi)動脈瘤及其他神經(jīng)血管異常的彈簧圈系統(tǒng)，通常由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成。用于治療外周血管病變的彈簧圈、含可降解材料或動物源性材料的彈簧圈或者其它有特殊設(shè)計的彈簧圈不屬于本指導(dǎo)原則范圍，但可參考本指導(dǎo)原則適用部分。
二、注冊審查要點
注冊申報資料應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
顱內(nèi)彈簧圈的名稱宜使用中文表述，命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，可參考《醫(yī)療器械分類目錄》、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或參考《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》《神經(jīng)和心血管手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)范性文件的要求制定。產(chǎn)品名稱的核心詞為“顱內(nèi)彈簧圈”，特征詞可根據(jù)解脫方式（如“電解脫”“機(jī)械解脫”“熱熔解脫”“水解脫”）和結(jié)構(gòu)特點（如“帶纖維毛”“帶凝膠芯”）等確定。
2.分類編碼
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-06-08。管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分的原則和實例
顱內(nèi)彈簧圈注冊單元劃分建議依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》進(jìn)行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，如：
（1）解脫方式：機(jī)械解脫彈簧圈、電解脫彈簧圈、熱熔解脫彈簧圈、水解脫彈簧圈宜劃分為不同的注冊單元。
（2）結(jié)構(gòu)特點：帶凝膠芯的彈簧圈與不帶凝膠芯的彈簧圈、帶纖維毛的彈簧圈與不帶纖維毛的彈簧圈宜劃分為不同的注冊單元。
（3）空間結(jié)構(gòu)：二維彈簧圈（如螺旋形彈簧圈）與三維彈簧圈（如球形彈簧圈、鉆石形彈簧圈等）可劃分為同一注冊單元。
4.型號規(guī)格
需提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號、規(guī)格的區(qū)別，建議采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。
5.結(jié)構(gòu)及組成
需提供所含組件描述（包括配件）、植入部件材料、解脫方式、滅菌方式及貨架有效期信息。
（二）綜述資料
1.器械及操作原理描述
（1）闡述產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理。
（2）明確產(chǎn)品所有組成部分，包括一起銷售的配件。描述各部件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式等。如解脫方式為電解脫或熱熔解脫等涉及有源部件的彈簧圈，明確建議配合使用的彈簧圈解脫器電源輸出參數(shù)以及物理連接方式，若解脫器已上市，提供解脫器型號及注冊證編號。
（3）提供產(chǎn)品詳細(xì)的結(jié)構(gòu)圖示（包括配件）。提供彈簧圈空間結(jié)構(gòu)圖，包括抗解旋絲和纖毛的位置及分布，若有差異宜分別明確。提供解脫位置放大細(xì)節(jié)圖，說明解脫機(jī)理和解脫具體過程，提供解旋的過程描述。提供輸送系統(tǒng)分層分段結(jié)構(gòu)圖示和關(guān)鍵位置剖面圖。圖示中標(biāo)注部件名稱及關(guān)鍵尺寸測量位置，如初級圈直徑、彈簧圈直徑/第一圈直徑、彈簧圈長度、輸送系統(tǒng)直徑、輸送系統(tǒng)長度等。對于表面有涂層的，需明確涂層的名稱、組成成分、涂覆范圍，對于由申請人自行涂覆的涂層，還應(yīng)描述涂層的涂覆方式。
（4）明確產(chǎn)品所有部件組成材料的中文化學(xué)名稱、商品名/牌號、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括涂層及制造過程中使用的焊接劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識的部件名稱一一對應(yīng)。若產(chǎn)品組成材料為混合物，還應(yīng)明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計的，如彈簧圈輸送系統(tǒng)采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計且不同節(jié)段材料不同，應(yīng)逐層/逐段分別進(jìn)行描述。對于與人體直接或間接接觸的材料，還需提供原材料的入廠質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及入廠檢驗報告。對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，需提供該材料適合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。
（5）明確申報的所有型號規(guī)格并提供型號規(guī)格劃分依據(jù)。建議以表格的方式明確彈簧圈空間構(gòu)型、關(guān)鍵尺寸及允差信息（三維彈簧圈直徑可測量第一圈直徑），若不同型號規(guī)格具有不同的作用（如成籃、填塞、收尾，如適用）應(yīng)分別明確。
2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證
（1）適用范圍：明確產(chǎn)品適用范圍，明確目標(biāo)用戶及操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識/培訓(xùn)；說明預(yù)期與其組合使用的器械。
（2）適用人群：明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。
（3）禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。
3.包裝說明
提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的材料信息，有牌號和商品名的建議明確。建議明確包裝形式，提供產(chǎn)品初包裝結(jié)構(gòu)示意圖，標(biāo)明初包裝尺寸信息，并明確與產(chǎn)品一起銷售配件的包裝情況。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。
4.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況
提供參考的已上市同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。建議以對比表的形式，說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同，必要時可結(jié)合圖片、圖表進(jìn)行說明。如與參考產(chǎn)品存在差異，宜結(jié)合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要進(jìn)行額外的、特殊的安全有效性評價。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求可參考YY/T 1748《神經(jīng)血管植入物 顱內(nèi)彈簧圈》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計特征及臨床應(yīng)用來制訂，同時還需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求。
（1）產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明
明確產(chǎn)品型號規(guī)格，闡明各型號規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號規(guī)格的表述應(yīng)在全文保持一致。
（2）性能指標(biāo)
性能指標(biāo)應(yīng)不低于產(chǎn)品適用的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，接受標(biāo)準(zhǔn)建議與性能研究資料中保持一致。產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件表1制定，如有不適用條款，申請人應(yīng)在申報資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。
若電解脫彈簧圈預(yù)期通過在血液內(nèi)發(fā)生電解反應(yīng)實現(xiàn)解脫，建議參照GB 9706.1以及YY 9706.102的要求，在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加相應(yīng)條款（如電氣絕緣圖、電氣安全特征等）。
（3）檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法應(yīng)根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法宜優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法不適用時提交單獨文件說明。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法必要時可以附錄形式采用相應(yīng)圖示進(jìn)行說明。
（4）附錄
建議申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及制造材料信息。如需與解脫器等有源部件配合使用的產(chǎn)品，應(yīng)明確解脫部位的材料、截面積等信息以及配合使用的彈簧圈解脫器的要求（如型號等）。
2.產(chǎn)品檢驗報告
提供檢驗樣品型號規(guī)格的選擇依據(jù)。建議逐項分析各檢測項目的典型型號規(guī)格，所檢驗型號規(guī)格應(yīng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號規(guī)格的典型產(chǎn)品，當(dāng)申報產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮申報產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途等影響因素，單獨的型號不能完全覆蓋時，應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行相關(guān)性能的補(bǔ)充性檢測。如采用自檢報告，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》提交相關(guān)資料。
3.產(chǎn)品性能研究
（1）說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對于自建方法，應(yīng)提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗證資料。
（2）提供性能研究資料。性能研究應(yīng)采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格，研究項目所用樣品數(shù)量宜適當(dāng)，同時結(jié)合風(fēng)險和傷害情況確定數(shù)量，適用時對驗證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。若受試驗條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認(rèn)未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。
性能研究項目宜考慮但不限于附件表1所列項目。對于表1列舉的項目中，如有不適用項，應(yīng)說明具體理由。對于可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。申請人可根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目。
性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：
（1）研究項目、接受標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)。
（2）研究項目的具體試驗方法。
（3）典型型號規(guī)格及選擇依據(jù)，不同研究項目選擇的典型型號規(guī)格不同時，應(yīng)分別明確。
（4）研究項目所用樣品數(shù)量及確定依據(jù)，每個研究項目應(yīng)分別明確樣品數(shù)量，對于需要結(jié)合統(tǒng)計學(xué)考慮樣品數(shù)量的研究項目宜明確樣品數(shù)量確定依據(jù)。
（5）研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。如為定量指標(biāo)，宜采用數(shù)值表示結(jié)果，提供測試值總結(jié)。
研究項目、接受標(biāo)準(zhǔn)、選擇的型號規(guī)格、樣品數(shù)量建議列表明確。
針對電解脫或熱熔解脫等與有源醫(yī)療器械配合使用的彈簧圈，需對產(chǎn)品電學(xué)相關(guān)性能進(jìn)行研究，關(guān)注點如下：
（1）如適用，建議對電流加熱時可能造成的組織熱損傷進(jìn)行風(fēng)險分析，并提供相關(guān)的驗證資料。
（2）建議補(bǔ)充產(chǎn)品連接解脫器的電氣安全、電磁兼容研究資料，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加GB 9706.1、YY 9706.102的相關(guān)要求。
4.生物學(xué)特性研究
參照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）要求提供生物相容性評價報告，終產(chǎn)品中預(yù)期與患者直接或間接接觸的部分，均需要進(jìn)行生物學(xué)評價。
彈簧圈一般由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成，彈簧圈屬于與循環(huán)血液持久接觸的植入器械，輸送系統(tǒng)屬于與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械，注冊申請人需按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物相容性評價。根據(jù)GB/T 16886.1-2022，建議考慮的生物學(xué)評價終點為：（1）彈簧圈：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、溶血、體內(nèi)/半體內(nèi)血栓（可結(jié)合動物試驗評價）、遺傳毒性、致癌性；（2）輸送系統(tǒng)：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、溶血、凝血、血小板激活、血液學(xué)、體內(nèi)/半體內(nèi)血栓（可結(jié)合動物試驗評價）、遺傳毒性。
若生物學(xué)評價后確定需要開展生物學(xué)試驗的，注意生物學(xué)試驗報告需明確試驗樣品取樣部位以及制備過程，樣品應(yīng)包括所有與人體接觸的材料，不與人體直接或間接接觸的部件不宜包含在取樣中。
對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的安全性相關(guān)研究資料，評價生物學(xué)風(fēng)險。（可吸收不適應(yīng)）
5.滅菌工藝研究
明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。彈簧圈的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。參考GB 18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標(biāo)準(zhǔn)、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標(biāo)準(zhǔn)等，提供滅菌確認(rèn)報告。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的具體處理措施，參考GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等，明確各殘留物（如環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇等）殘留量接受標(biāo)準(zhǔn)及其確定依據(jù)，并提供相關(guān)研究資料。
6.臨床前動物試驗
參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進(jìn)行動物試驗，如需開展，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》設(shè)計動物試驗。
7.穩(wěn)定性研究
可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》對彈簧圈貨架有效期和包裝完整性進(jìn)行研究。
貨架有效期的驗證試驗通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗。若注冊申報時僅完成加速穩(wěn)定性研究，分析產(chǎn)品是否適用于加速老化，若適用，可采用加速老化研究資料作為貨架有效期的支持性資料。對于由鉑鎢合金、不銹鋼等熱穩(wěn)定性較好材料制成的產(chǎn)品，一般可采取加速穩(wěn)定性試驗支持產(chǎn)品注冊。老化方案和報告中需明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間；加速老化溫度、濕度、環(huán)境溫度（TRT）、時間等。提供老化方案中驗證項目、驗證方法及接受標(biāo)準(zhǔn)、取樣時間點及各項目樣品數(shù)量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料。
貨架有效期驗證項目包括產(chǎn)品自身性能和包裝系統(tǒng)性能兩方面。產(chǎn)品自身性能驗證需選擇與彈簧圈貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)、無菌等項目，具體可參考附件表1，如有不適用條款，申請人應(yīng)說明理由。涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的產(chǎn)品，需進(jìn)行生物學(xué)評價。包裝系統(tǒng)性能驗證根據(jù)適用情況可選擇目力檢測包裝密封完整性、染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏、氣泡法測定軟性包裝泄漏、軟性屏障材料密封強(qiáng)度、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞、微生物屏障等試驗。注意應(yīng)對老化后的包裝系統(tǒng)性能進(jìn)行驗證。
產(chǎn)品包裝完整性除考慮儲存條件外，還需考慮運(yùn)輸條件，根據(jù)適用情況可選擇人工搬運(yùn)、堆碼、振動、低氣壓、集中沖擊等模擬運(yùn)輸試驗驗證包裝系統(tǒng)性能。
（四）臨床評價資料
注冊申請人可參考《彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則》對顱內(nèi)彈簧圈開展臨床評價。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY/T1748 《神經(jīng)血管植入物 顱內(nèi)彈簧圈》要求編制產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿，并宜結(jié)合臨床評價結(jié)果對產(chǎn)品的適用人群和適用部位進(jìn)行詳細(xì)描述。對于帶有涂層的產(chǎn)品，建議參考《帶有潤滑涂層的血管介入器械注冊審查指導(dǎo)原則》針對涂層增加相關(guān)警告、明確相關(guān)注意事項及準(zhǔn)備步驟，并對可能的不良事件進(jìn)行警示。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應(yīng)超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。
型號規(guī)格的表述應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致。
儲存和運(yùn)輸條件不應(yīng)超出產(chǎn)品貨架有效期驗證范圍。
說明書中需明確的信息：
1.配合使用的微導(dǎo)管尺寸信息。
2.若配用解脫器的彈簧圈，應(yīng)明確配合使用的解脫器生產(chǎn)制造商、型號以及解脫器配合使用注意事項。
3.根據(jù)提交的研究資料明確MRI兼容性信息。
（六）質(zhì)量管理體系文件
申請人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）要求提交相關(guān)質(zhì)量管理體系文件。
三、參考文獻(xiàn)
